心肌食物黏胶纤维化是许多心症状黑心生存率的的关键客观因素，近几年由于缺乏简单面向成食物黏胶纤维内部的动画特效根治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不但表明了心肌纤维材料化的最顶配致病体系，还遇到没事款已将建制剂的新功能，为某种困难带去了上升性搞定设计。

理论研究最终

01、管理处靶点

SNO-PKM2在心肌纤维板化中特喜欢的人偏高

研究通过S-亚硝基化体现蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高把你想表达出来于CFs、心肌癌细胞中未论文检测到，变成了核心理念探究客体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，可确认NO是表达原因。这一种出现 时需明确责任SNO-PKM2是心肌黏胶纤维化的非特异朋友表达蛋白质，为体制的研究锁死主导靶点。

图1 SNO-PKM2在核心纤维棉化方式中上升

02、突显位点

Cys49和Cys326是关健技能位点

可以根据液质色谱-串接质谱介绍，精细鉴定费PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO形容重中之重位点。用途证实展现，恐惧内源性PKM2后，可以根据形容Cys49/326S双突变性体（MUT）可完全性阻隔AngII分析的SNO-PKM2偏高，并阻止CFs激发标志logo物α-SMA形容，且不干扰基线方式下PKM2的四聚化和酶抗逆性。

图2 PKM2的S-亚硝基化进行在Cys49/326位点

03技能相应

SNO-PKM2调控PKM2抗逆性推动CFs更改密码

形式分折展现Cys49和Cys326座落PKM2崔化形式域，绘制后随时拉低PKM2酶几丁质酶，严重破坏其高几丁质酶四聚体形式（双变化体可医治）。职能上，SNO-PKM2凭借调控PKM2，加剧糖酵解不利、磷酸戊糖渠道刺激启动的分泌重编程学习，同时形成线粒体耗氧率拉低、ROS变高、膜电势差被盗，从而统筹推进CFs增值及向肌成化学纤维组织性细胞分裂。心衰病人心肌组织性中PK酶几丁质酶明显不超供体，印证了一项职能转换。

图3 SNO-PKM2推进灵魂成人造纤维棉人体神经细胞向肌成人造纤维棉人体神经细胞多样性

04、碳原子措施

GSN依赖症路径推动线粒体过快裂变

进行免疫抗体共沉垫融入质谱深入分析，需求出与PKM2互为做用的凝溶胶核蛋白酶（GSN）为内在在下游大分子。实验所表明，AngII有趣后，PKM2与GSN融入减少，GSN与扭力相关的核蛋白酶1（DRP1）融入增进。体系上，SNO-PKM2进行缩减PKM2四聚化，增加GSN，使得DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体转化，致使线粒体过快分化，不可能提高CFs。敲低GSN或治理和改善CaMKII可阻挡该方式，反转食物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清依靠性具体方法介导DRP1的线粒体转位

5、身体内部验正

PKM2敲除会加重化学纤维化，变化体可解救

共建CFs炎症因子聊天PKM2必要条件性敲除（cKO）小鼠，TAC微创手果酸换肤找到：cKO小鼠心收縮/舒张功用恶变（EF、FS削减，E/E’加剧），心肌肥大、胶原磨合取得加剧，核实CFs中PKM2短缺变轻纤维棉化。向cKO小鼠转染SNO对抗型PKM2双转变体后，所述病理报告表型均取得反转，而转染纯天然型PKM2不存在特效，也心肌结构中SNO-PKM2能力、线粒体分化阶段恢复常见常见。

图5 SNO-PKM2可介导TAC小鼠时有发生肝脏肥大和肝脏食物纤维化

06、改善空间

mitapivat用量忽略性减轻症状植物纤维化

休外检测体现 ，mitapivat摄入量依懒性增加PKM2亲水性，大大减少纤维板棉化标签物体现；身体检测中，TAC小鼠享受mitapivat（10/50mg/kg，日均十几次）后，心脏病性能、心肌肥大及纤维板棉化均特殊提升（P<0.0001），高摄入量可以使EF、FS临近正确的水平。除此之外，mitapivat相辅相成怎样预防（TAC后及时给药）和方法（TAC后2周给药）的帮助，且无特别肝肺肾副的帮助。

图6 mitapivat预进行处理降低了TAC引诱的心肌人造纤维化和心血衰弱

句子总结

本设计首个体现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌食物化学钎维化”的详细机理：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌遮盖，根据仰制其生物与四聚化、打扰GSN相护影响，驱动软件DRP1介导的线粒体无限瓦解，既定更改密码CFs。PKM2更改密码剂（更是是mitapivat）可中医本病理环路，很好的得到缓解食物化学钎维化。mitapivat已将建临床实践试验广泛应用，健康性明确责任，即将快速的促进至心肌食物化学钎维化临床实践试验设计，为该不足靶向的治疗的治疗的慢性病具备新政策。

拜谱个人总结

该研究分析再次具体分析SNO-PKM2（Cys49/326位点）实现GSN-DRP1通道能够线粒体无限裂变，既定修改密码心肌成玻璃食物氯纶细胞系发生心肌玻璃食物氯纶化；FDA获准药mitapivat可实现修改密码PKM2恰恰能阻隔该通道，为心肌玻璃食物氯纶化出示新制疗方案。

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符合论文资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.