去势抵触性靠前腺癌（CRPC）是靠前腺癌近况的终末环节，其大部分动力影响为雄激素类多巴胺受体（AR）警报通道再系统激活。AR警报克药品（如恩杂鲁胺）虽能暂时的克制CRPC近况，但耐药肺结核率高，终成为临床护理治疗方法的主要困难。

2025年10月23日，华中院校/山大齐鲁/在中国院校合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

深入分析结局

01.两组学深入分析冻结ZDHHC2为根本分子

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化绘制组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有利于促进CRPC体细胞在恩杂鲁胺制疗后的存活的长久

02.ZDHHC2的转录管控

能够 ChIP-Atlas看到FOXA1、AR等有机会自我调节ZDHHC2，ChIP-seq表现FOXA1在ZDHHC2通电子的霸占率同质性偏高，而AR无区别（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均同质性削减ZDHHC2的mRNA及蛋白质质量（图2E-H），过表达方式FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合在一起TET2才自我调节ZDHHC2，且TET2做用不信任其酶活（图2K-L）；且看到FOXA1/CXXC5/TET2pp物能够 资料ZDHHC2通电子区H3K27ac质量，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC生殖细胞中，ZDHHC2基因遗传的转录平均水平上浮

03.ZDHHC2凭借减缓铁消亡可以淡化抗药

ZDHHC2敲低的C4-2组织神经元球蛋白组屏幕上彰显，铁死忙首要驱动包系数ACSL4特殊调整（图3C），脂质组屏幕上彰显脂质分解失常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1解决（ZDHHC2调控剂）可特殊上升CRPC组织神经元的脂质过防氧化的水平、MDA含锌量、脂质ROS，削减组织神经元存留（图3H-J）；ZDHHC2过表现可较低这些铁死忙要求，能维持线粒体型态（图3K-L）；铁死忙调控剂（Lip-1）可减弱恩杂鲁胺对敏锐CDX模型工具的抑瘤郊果，认定书铁死忙是恩杂鲁胺药效的首要介导各种因素。

图3 ZDHHC2经由调节脂质过氧化反应物制成和铁死亡视频，有利于恩杂鲁胺抗药理作用性

04.ZDHHC2能够 USP19增强ACSL4泛素-蛋白酶酶体溶解

ZDHHC2仅应响ACSL4血清级别（不应响mRNA），泛素-血清酶体可以抑药品（MG132）可逆反应转ACSL4分解，而自噬可以抑药品（Baf-A1）不成功，证明文件其管控依懒泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化血清组筛分到4个泛素一些的血清，仅敲低USP19可调低ACSL4血清级别（不应响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4直接性相互间效果（GSTpull-down/PLA认可），能够可以仰制ACSL4的K48位泛素化增长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；四个坚持腺癌组织机构处理器表明ACSL4与USP19血清级别正一些的，与ZDHHC2负一些的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2经由USP19驱动ACSL4的泛素-核蛋白酶体光降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19立即运用，运用空间为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT试验表明USP19存有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求展现，仅ZDHHC2敲除可可观有效降低了USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达出来可资料其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化血清组及基因变异试验表明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因变异体棕榈酰化级别可观有效降低了（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化消弱其与ACSL4的组合

ZDHHC2过表达方法可下降USP19与ACSL4的双方反应，TTZ1解决或ZDHHC2敲除则强化该反应（图6A-C）；USP19C152S基因突变体与ACSL4融合更强，可差女性朋友强化铁死忙、加强恩杂鲁胺确定性状态性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁死忙激发，发现ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特女性朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改废其与ACSL4的充分用途，随之经过抑制性铁生亡来使得抗药效

07.ZDHHC2仰溶液剂TTZ1的见效与安全性能性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不再是的危害ACSL4平均平行、铁消亡指标图及恩杂鲁胺太敏单纯（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1太刺激性/耐药肺结核肺结核性细胞膜及恩杂鲁胺耐药肺结核肺结核性PDX模形中，TTZ1可有效修复ACSL4平均平行、激话铁消亡、反转耐药肺结核肺结核性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联和用不的危害小鼠身高体重、脾肾功能表（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺补救后推进CRPC生殖细胞的能活

软文个人心得体会

本探索对於去势承受性前端腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药困难，确认多个学介绍看到棕榈酰适当转移酶ZDHHC2是的关键win7驱动因素，引发恩杂鲁胺抗药；探索精英团队開發的ZDHHC2炎症因子聊天可抑剂型TTZ1可在CRPC上皮细胞系和女性的来源异种移值（PDX）模式化中瓦解恩杂鲁胺抗药，断定ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是抑制CRPC抗药的能用的 药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中错误过传达，并克制铁消亡系统图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱菌物可供给软件的最齐全面、技能机制最成长的半胱氨酸装饰系类软件的，主要包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、阳极氧化展现、矿酸巯基，积聚了很多的业务体验，动力一系类好文章发表过。用于脂质消化吸收率判断研究方向的深入者，拜谱菌物整合了更加完善的脂质消化吸收率解决方法措施涵盖:MLT4500临床高通芯片骁龙量靶向疗法药物药物药物疗法脂质组、PLT5500树种高通芯片骁龙量靶向疗法药物药物药物疗法脂质组、靶向疗法药物药物药物疗法脂质组（2500+）、短链脂肪细胞多酸、矿酸脂肪细胞多酸靶向疗法药物药物药物疗法消化吸收率组或非靶向疗法药物药物药物疗法脂质组、欢迎词资讯，战略合作共研!

规范学术论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（考虑期刊论文有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）